CƠ CHẾ HÀNH ĐỘNG
Cơ chế hoạt động cụ thể của brexpiprazole hiện không rõ trong sử dụng trong tâm thần phân liệt và MDD.Một cơ chế đề xuất liên quan đến chủ vận một phần của các thụ thể 5-HT 1A và D 2 và sự đối kháng của 5-HT 2A có thể làm trung gian hiệu quả của nó. Brexpiprazole gắn với ái lực cao với nhiều thụ thể monoaminergic bao gồm D 2 , D 3 , 5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 2B và 5-HT 7 với giá trị K i là 0,3 nM, 1,1 nM, 0,12 nM, 0,47 nM, 1,9 nM và 3,7 nM tương ứng. Noradrenergic alpha 1A (3,8 nM), alpha 1B (0,17 nM), alpha 1D (2,6 nM), và thụ thể alpha 2C (0,59 nM) bị ràng buộc với các ái lực tương ứng bởi brexpiprazole. Ngoài ra, nó có ái lực thấp đối với thụ thể muscarinic M 1 và histamin H 1 tóm tắt sự khác biệt giữa brexpiprazole và aripiprazole.
Bảng 1
So sánh Brexpiprazole và Aripiprazole 8 , 12
CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH DÙNG
Brexpiprazole được FDA chấp thuận để điều trị tâm thần phân liệt với liều khởi đầu bắt đầu từ 1 mg mỗi ngày một lần và chuẩn độ đến liều mục tiêu từ 2 mg đến 4 mg mỗi ngày một lần. Lịch trình chuẩn độ liên quan đến bắt đầu từ 1 mg mỗi ngày một lần trong các ngày từ 1 đến 4, tăng lên 2 mg mỗi ngày một lần vào các ngày từ 5 đến 7 và kết thúc ở liều 4 mg mỗi ngày một lần vào ngày thứ 8 dựa trên khả năng dung nạp và đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân. Dựa trên hai nghiên cứu sẽ được thảo luận, liều brexpiprazole tối đa được đề nghị hàng ngày để điều trị tâm thần phân liệt là 4 mg.
Hơn nữa, brexpiprazole được chấp thuận như là một điều trị bổ trợ với thuốc chống trầm cảm cho MDD.Liều khởi đầu được khuyến cáo là 0,5 mg hoặc 1 mg mỗi ngày một lần, sau đó tăng hàng tuần đến liều mục tiêu là 2 mg dựa trên khả năng dung nạp của bệnh nhân và đáp ứng lâm sàng. Khi nó được sử dụng như điều trị bổ trợ cho MDD, liều tối đa được khuyến cáo hàng ngày là 3 mg. Đối với một trong hai chỉ định, brexpiprazole nên được dùng bằng đường uống và có thể được dùng cùng hoặc không có thức ăn. Điều chỉnh liều dùng là cần thiết ở những bệnh nhân bị suy gan hoặc thận. Ở bệnh nhân suy gan vừa đến nặng (Child-Pugh điểm 7 hoặc nhiều hơn), liều tối đa hàng ngày cho bệnh nhân tâm thần phân liệt hoặc MDD là 3 mg và 2 mg, tương ứng. Liều tối đa hàng ngày được đề nghị ở bệnh nhân suy thận vừa, nặng hoặc cuối giai đoạn (độ thanh thải creatinin dưới 60 ml / phút) là 3 mg để điều trị tâm thần phân liệt và 2 mg cho bệnh nhân MDD
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Sau khi uống viên brexpiprazole, brexpiprazole được hấp thụ ở đường tiêu hóa và trong vòng bốn giờ, nồng độ đỉnh trong huyết tương có thể được nhìn thấy. Khả dụng sinh học đường uống của brexpiprazole là khoảng 95%, và nồng độ trạng thái ổn định đạt được trong vòng 10 đến 12 ngày sau khi bắt đầu. Tiêu thụ thức ăn không ảnh hưởng đến khả dụng sinh học của brexpiprazole, và không có ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ tối đa và diện tích dưới đường cong được quan sát thấy. Brexpiprazole có hàm lượng protein cao;Tuy nhiên, suy thận và gan không ảnh hưởng đến ràng buộc. số 8
Brexpiprazole chủ yếu được chuyển hóa bởi cytochrome P450 (CYP) 2D6 và CYP3A4 và đã chứng minh không có tác dụng kích thích hoặc ức chế bất kỳ isoenzymes CYP 450. Các enzyme CYP này chuyển hóa brexpiprazole thành chất chuyển hóa chính DM-3411. Không có tác dụng điều trị nào được quy cho DM-3411. Thời gian bán hủy của brexpiprazole là 91 giờ. Brexpiprazole được bài tiết trong nước tiểu (25%) và phân (46%) với một lượng không đáng kể bài tiết không thay đổi trong nước tiểu. Các chỉ số dược động học chính được tóm tắt trong
ban 2
Dược động học của Brexpiprazole 8
.jpg)
TƯƠNG TÁC THUỐC
Tương tác thuốc chính có thể được nhìn thấy với brexpiprazole do các phân tử là một chất nền của CYP3A4 và CYP2D6. Đối với những bệnh nhân chuyển hóa CYP2D6 kém hoặc đang dùng thuốc ức chế CYP2D6 hoặc CYP3A4 mạnh, nên dùng một nửa liều thông thường. Ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế CYP2D6 mạnh hoặc trung bình với chất ức chế CYP3A4 mạnh hoặc trung bình, nên dùng một phần tư liều thông thường. Tương tự như vậy, đối với những bệnh nhân chuyển hóa CYP2D6 kém và đang dùng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh / trung bình, nên dùng một phần tư liều thông thường. Bất kỳ bệnh nhân dùng một chất cảm ứng CYP3A4 mạnh nên được dùng gấp đôi liều thông thường trong vòng một đến hai tuần.Không cần điều chỉnh cho các tác nhân ức chế vận chuyển P-glycoprotein. Axít dạ dày không liên quan đến sự trao đổi chất của brexpiprazole.
CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Hiệu quả và độ an toàn của brexpiprazole được đánh giá trong một số thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát giả dược được công bố. Hai nghiên cứu đầu tiên tóm tắt trong phần này thảo luận về hiệu quả và độ an toàn của thuốc trong điều trị tâm thần phân liệt và hai thử nghiệm cuối cùng thảo luận về hiệu quả và an toàn của nó như là một điều trị bổ trợ cho MDD.
Kane et al. 13
Nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, giả dược, giai đoạn 3 đánh giá hiệu quả, khả năng dung nạp và độ an toàn của liều cố định brexpiprazole (1 mg, 2 mg, hoặc 4 mg) so với giả dược ở bệnh nhân từ 18 đến 65 tuổi với chẩn đoán tâm thần phân liệt, những người hiện đang trải qua đợt cấp của các triệu chứng.Tiêu chí bao gồm bổ sung bao gồm bệnh nhân: với một sự xấu đi rõ rệt của chức năng bình thường và các triệu chứng tâm thần; ai sẽ được hưởng lợi từ nhập viện; với thang điểm toàn cầu về mức độ nghiêm trọng lâm sàng (CGI-S) là 4 hoặc cao hơn, tổng số điểm đánh giá về tâm thần (BPRS) là 40 hoặc cao hơn, hoặc điểm 4 hoặc cao hơn trên hai hoặc nhiều mục BPRS (suy nghĩ bất thường nội dung, hành vi ảo giác, nghi ngờ hoặc vô tổ chức khái niệm); và có tiền sử triệu chứng trầm trọng và / hoặc tái phát khi không được điều trị chống loạn thần. Bệnh nhân được loại trừ khỏi nghiên cứu nếu họ có DSM-IV-TR hiện tại ( Hướng dẫn Chẩn đoán và Thống kê Rối loạn Tâm thần, Bản sửa đổi lần thứ tư-Văn bản ) Chẩn đoán trục I không phải là tâm thần phân liệt, trình bày tâm thần phân liệt đầu tiên, chứng khó chịu nặng, chậm phát triển dyskinesia đủ điều kiện có ý nghĩa lâm sàng, và một lịch sử trong vòng 180 ngày qua lạm dụng dược chất.Bệnh nhân đủ điều kiện được phân ngẫu nhiên để nhận brexpiprazole (1 mg, 2 mg, hoặc 4 mg) hoặc giả dược ở tỷ lệ 2: 3: 3: 3.
Kết quả thứ cấp bao gồm sự thay đổi so với ban đầu ở tuần thứ 6 trong điểm CGI-S, PANSS phân tích dương và âm, thành phần kích thích PANSS, Ấn tượng toàn cầu lâm sàng Điểm số cải thiện (CGI-I), Điểm số Hiệu suất Cá nhân và Xã hội (PSP), và điểm yếu tố Marder. Hơn nữa, tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ ngưng do thiếu hiệu quả được đánh giá. Các điểm cuối an toàn và khả năng dung nạp được đánh giá trong suốt và sau nghiên cứu sáu tuần.
Tổng cộng có 674 bệnh nhân được ghi danh và ngẫu nhiên trong nghiên cứu này. Vào tuần thứ 6, có sự giảm đáng kể về mặt thống kê so với ban đầu trong tổng số điểm PANSS với việc sử dụng brexpiprazole 4 mg so với giả dược (chênh lệch trung bình nhỏ nhất [LS], −6,47; P = 0,0022). Đã có sự cải thiện số lượng PANSS tổng số điểm với brexpiprazole 1 mg và 2 mg so với giả dược, nhưng điều này không đạt được ý nghĩa thống kê (chênh lệch trung bình LS, −3,37, P = 0,1588; và −3.08, P = 0,1448, tương ứng). Thử nghiệm thống kê chính thức không được tiến hành trên các thiết bị đầu cuối thứ cấp vì so sánh brexpiprazole 4 mg với giả dược là chỉ đáp ứng ngưỡng được xác định trước trong phân tích chính. Khởi đầu Akathisia (4,2% –6,5%) được báo cáo thường xuyên nhất trong ba tuần điều trị đầu tiên. Các tác dụng phụ khác thường được điều trị thường gặp là tăng cân (10% - 12,2% tăng 7% so với ban đầu), tăng creatine phosphokinase (7,7% –9,6%) và an thần (1,7% -3,3%).
Đây là thử nghiệm sáu tuần, mù đôi, ngẫu nhiên, giả dược, đánh giá hiệu quả, khả năng dung nạp và độ an toàn của liều cố định brexpiprazole (0,25 mg, 2 mg và 4 mg mỗi ngày) so với giả dược ở người lớn từ 18 đến 65 tuổi với một đợt cấp tính hiện tại của tâm thần phân liệt. Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu nếu họ có chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt DSM-IV-TR, nếu họ đang trải qua đợt cấp của các triệu chứng tâm thần cấp tính, và nếu nhập viện sẽ có lợi. Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm chẩn đoán DSM-IV-TR Axis I ngoại trừ tâm thần phân liệt, chẩn đoán tâm thần phân liệt đầu tiên, lịch sử trong 180 ngày lạm dụng dược chất, rối loạn vận động chậm phát triển đủ điều kiện lâm sàng hoặc tình trạng y tế được coi là có ý nghĩa lâm sàng. Những người tham gia được phân ngẫu nhiên để nhận được 0,25 mg, 2 mg, hoặc 4 mg brexpiprazole hoặc giả dược một lần mỗi ngày với tỷ lệ 1: 2: 2: 2. Liều lượng 2 mg và 4 mg brexpiprazol được chuẩn độ khi bắt đầu thử nghiệm.
Điểm cuối chính đã thay đổi từ đường cơ sở đến tuần 6 trong tổng số điểm PANSS. Các điểm cuối trung học đã thay đổi từ ban đầu đến tuần thứ 6 trong các điểm số điểm trung bình của các PANSS, và điểm PANSS trên thành phần kích thích, xếp hạng CGI-S, xếp hạng CGI-I và điểm số PSP. Kết quả bổ sung được đo tại tuần 6 là tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ ngưng do thiếu hiệu lực. Kết quả an toàn và khả năng dung nạp được đánh giá trong suốt nghiên cứu.
Tổng cộng có 636 bệnh nhân tạo nên dân số an toàn và 632 bệnh nhân bao gồm dân số hiệu quả. Kết quả hiệu quả chính có ý nghĩa thống kê đối với liều 2mg và 4 mg brexpiprazole ở tuần thứ 6 ( P <0,0001 và P = 0,0006, tương ứng). Một sự thay đổi trung bình về điểm CGI-S từ lúc bắt đầu vào tuần thứ 6 có ý nghĩa thống kê ở cả nhóm 2mg và 4 mg brexpiprazol so với giả dược. Tương tự, các điểm cuối hiệu quả thứ cấp khác đạt được ý nghĩa thống kê từ đường cơ sở đến tuần thứ 6 trong nhóm brexpiprazole 2 mg và 4 mg là các chỉ số dương tính và âm tính PANSS và điểm thành phần kích thích PANSS. Trong các nhánh 2mg và 4 mg brexpiprazole, tỷ lệ đáp ứng cao hơn ở nhóm giả dược ( P <0,05); tuy nhiên, chỉ có nhóm brexpiprazol 4mg thể hiện ý nghĩa trong việc ngừng sử dụng do thiếu hiệu quả ( P = 0,02). Các tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo với việc sử dụng brexpiprazole là akathisia. Tác dụng phụ bổ sung được báo cáo trong suốt nghiên cứu đã tăng trọng lượng cơ thể và những thay đổi trong các thông số trao đổi chất.
Trong giai đoạn 3, thử nghiệm ngẫu nhiên, giả dược, brexpiprazole 1 mg và 3 mg được đánh giá về hiệu quả, an toàn và khả năng dung nạp như một liệu pháp tăng cường đối với phương pháp điều trị chống trầm cảm ở người lớn từ 18 đến 65 tuổi và đáp ứng DSM-IV Tiêu chuẩn -TR cho rối loạn trầm cảm chính mà không có các đặc điểm tâm thần (đơn hoặc tái phát). Các tiêu chí bổ sung bao gồm rối loạn trầm cảm lớn trong ít nhất tám tuần, báo cáo một phản ứng không đầy đủ đối với thử nghiệm 1-3 loại thuốc chống trầm cảm, và thang điểm Hamilton Depression Rating (HDRS-17) là 18 hoặc cao hơn lúc sàng lọc và vào ngày đầu tiên điều trị. Một phản ứng không đầy đủ để điều trị chống trầm cảm được vạch ra như là một giảm 50% hoặc ít hơn trong các triệu chứng dựa trên tự báo cáo trên bảng câu hỏi đáp ứng điều trị chống trầm cảm bệnh viện tổng quát Massachusetts (ATRQ). Tiêu chí loại trừ bao gồm các quy định về thuốc đồng thời khác nhau. Bệnh nhân nhận được một trong các thuốc chống trầm cảm sau đây trong giai đoạn điều trị tám tuần: fluoxetine, duloxetine, paroxetine kiểm soát phát hành, escitalopram, venlafaxine mở rộng phát hành, hoặc sertraline. Tất cả các thuốc chống trầm cảm được chuẩn độ đến liều dung nạp tối đa. Sự ngẫu nhiên xảy ra theo cách 1: 1: 1 đối với brexpiprazole 1 mg, brexpiprazole 3 mg, hoặc giả dược trong sáu tuần ngoài điều trị chống trầm cảm.
Tổng cộng có 669 bệnh nhân được đánh giá về điểm hiệu quả chính của việc giảm trung bình trong thang điểm tổng thể đánh giá thang điểm của Montgomery-Asberg (MADRS) từ cơ sở đến tuần 6. Brexpiprazole 3 mg cho thấy giảm đáng kể về mặt thống kê trong tổng số điểm MADRS so với giả dược trong dân số hiệu quả của giao thức cuối cùng (chênh lệch trung bình LS, −1.95; P = 0.0079). Tỷ lệ đáp ứng CGI-I, tỷ lệ đáp ứng CGI-I và MADRS ở tuần thứ 6 cho thấy sự cải thiện lớn hơn ở nhóm 3mg brexpiprazole so với giả dược. Ngoài ra, ở tuần thứ 6, tỷ lệ đáp ứng được xác định MADRS và CGI-I đã chứng minh sự cải thiện trong nhóm brexpiprazole 1 mg; tuy nhiên, brexpiprazole 1 mg không đạt được ý nghĩa thống kê trong việc giảm tổng số điểm MADRS từ lúc bắt đầu. Các sự kiện bất lợi điều trị nổi lên thường xuyên được báo cáo trong nghiên cứu (hơn 5%) là viêm mũi họng, đau đầu, tăng cân, akathisia, buồn ngủ và run.
Giai đoạn 3, nghiên cứu ngẫu nhiên, hiệu quả kiểm soát giả dược và an toàn được tiến hành đánh giá việc sử dụng brexpiprazole 2 mg với điều trị chống trầm cảm ở người lớn từ 18 đến 65 tuổi với chẩn đoán DSM-IV-TR rối loạn trầm cảm chính mà không có rối loạn tâm thần một phản ứng không đầy đủ trước khi điều trị thuốc chống trầm cảm. Bệnh nhân được bao gồm nếu họ đáp ứng các tiêu chí cho một MDD đơn hoặc tái phát kéo dài ít nhất tám tuần, đã nhận được một thử nghiệm đầy đủ từ một đến ba thuốc chống trầm cảm và tự báo cáo một phản ứng không đầy đủ (được nêu dưới mức giảm 50% trong Điểm ATRQ), và có điểm số từ 18 trở lên trên thang điểm HDRS-17 lúc sàng lọc và vào ngày đầu tiên điều trị. Nghiên cứu liều cố định này liên quan đến một thành phần điều trị mù đơn tiếp tục trong tám tuần và sau đó được chuyển sang thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi sáu tuần so sánh brexpiprazole và giả dược. Một trong những chất chống trầm cảm sau được sử dụng trong giai đoạn điều trị 8 tuần: fluoxetine, duloxetine, paroxetine kiểm soát, giải phóng escitalopram, phóng thích venlafaxine, hoặc sertraline. Tất cả các thuốc chống trầm cảm được chuẩn độ đến liều dung nạp tối đa. Ngẫu nhiên đối với liệu pháp chống trầm cảm và giả dược hoặc liệu pháp chống trầm cảm và brexpiprazole được hoàn thành theo tỷ lệ 1: 1.
MADRS, HDRS-17, CGI-S và CGI-I được đánh giá về các điểm cuối hiệu quả. Tổng cộng có 371 bệnh nhân được bao gồm trong dân số hiệu quả trong khi 353 bệnh nhân được bao gồm trong dân số hiệu quả cho mỗi giao thức cuối cùng. Brexpiprazole đã chứng minh giảm đáng kể so với điểm số MADRS so với giả dược trong nhóm hiệu quả và dân số hiệu quả trên nhóm giao thức cuối cùng (chênh lệch trung bình LS, −3.12, P = 0.0001; và −3.21, P = 0.0002, tương ứng). Hơn nữa, có một sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê ở nhóm brexpiprazole ở điểm số HDRS-17, CGI-S và CGI-I so với giả dược. Theo đánh giá về tính an toàn và khả năng dung nạp, các tác dụng phụ thường gặp nhất với brexpiprazole là tăng cân (8%) và akathisia (7,4%). Không có vụ tự tử, cố ý tự tử, hoặc tử vong đã được báo cáo trong suốt nghiên cứu.
ƯU ĐÃI THUỐC THUỐC
Các tác dụng phụ thường gặp có liên quan đến brexpiprazole trong các thử nghiệm lâm sàng gộp chung cho MDD là nhiễm trùng cơ thể, tăng cân, táo bón, mệt mỏi, buồn ngủ, nhức đầu, run và chóng mặt. Sự lo âu và bồn chồn cũng được báo cáo. Kết quả từ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng gộp cho bệnh tâm thần phân liệt biểu hiện tỷ lệ mắc chứng akathisia, run, an thần, khó tiêu và tăng cân cao hơn. Tiêu chảy và tăng creatine phosphokinase trong máu cũng được ghi nhận. Sự xuất hiện của các triệu chứng ngoại tháp và các phản ứng dystonic, không bao gồm akathisia, với điều trị brexpiprazole lớn hơn so với giả dược ở cả MDD và tâm thần phân liệt.
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Ở những bệnh nhân có quá mẫn cảm với brexpiprazol hoặc bất kỳ thành phần nào của nó, việc quản trị được chống chỉ định. Phản ứng có liên quan đến sưng mặt, phát ban, mề đay và phản vệ.
CẢNH BÁO VÀ ĐỀ PHÒNG
Brexpiprazole được phân loại là thuốc chống loạn thần, và loại thuốc này có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong ở những bệnh nhân cao tuổi bị rối loạn tâm thần liên quan đến sa sút trí tuệ. Ngoài ra, các thử nghiệm đối chứng giả dược cho thấy tỷ lệ mắc các biến cố mạch máu não cao hơn, bao gồm đột quỵ, ở bệnh nhân này. Không nên sử dụng Brexpiprazol ở bệnh nhân rối loạn tâm thần liên quan đến sa sút trí tuệ.
Là kết quả của hoạt động chống trầm cảm của brexpiprazole, có một mối lo ngại về những suy nghĩ và hành vi tự tử tồi tệ hơn ở trẻ em, thanh thiếu niên và thanh niên. Giám sát cho các triệu chứng xấu đi được khuyến khích, đặc biệt là trong vài tháng đầu điều trị. Những người chăm sóc bệnh nhân nên được tư vấn về sự thay đổi có thể có trong hành vi này và nên hiểu khi nào cần báo cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe.
Cảnh báo bổ sung cho brexpiprazole bao gồm hội chứng ác tính thần kinh, rối loạn vận động chậm, trầm trọng các thông số chuyển hóa, hạ huyết áp thế đứng, rối loạn điều hòa nhiệt độ cơ thể, co giật và khó nuốt, tương tự như các thuốc chống loạn thần không điển hình khác. Động cơ / suy giảm nhận thức, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt cần được theo dõi bằng liệu pháp brexpiprazole.
ĐIỀU KHOẢN CỦA BAN KIỂM SOÁT P & T
Dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, brexpiprazole đã cho thấy rằng nó có hiệu quả như một phác đồ điều trị tâm thần phân liệt và là một phác đồ điều trị bổ sung cho rối loạn trầm cảm chính. Khi được thực hiện theo chỉ dẫn, tác nhân này thể hiện hiệu quả với một hồ sơ tác dụng phụ được dung nạp tốt. Xét về khả năng dung nạp, các tác dụng phụ thường gặp nhất được báo cáo với việc dùng thuốc là tăng cân và nhiễm trùng huyết. Brexpiprazole có giá bán buôn trung bình hiện tại khoảng $ 1,122 cho một nguồn cung cấp 30 ngày với tất cả các liều có giá giống nhau. 1Dữ liệu hiệu quả và an toàn được thiết lập với brexpiprazole cho phép xem xét tác nhân này như là một lựa chọn thay thế cho các thuốc chống loạn thần khác cho tâm thần phân liệt và là một tác nhân bổ trợ cho rối loạn trầm cảm nặng.